Primära dyslipidemier inkl. familjär hyperkolesterolemi (FH)

  • Uppföljning
  • Komplikationer
  • Kvalitetsindikatorer
  • Relaterad information

Vårdnivå och remissrutiner

Upp

Husläkarmottagning

  • Basal utredning av primär dyslipidemi
  • Initiering och justering av medicinsk behandling av primär dyslipidemi

Remiss till specialiserad öppenvårdsmottagning

Remissen skickas till Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge eller Hjärt-kärlcentrum Nord, Danderyds sjukhus.

  • Vid behov av förstärkt diagnostik inkl. genetisk testning av familjär hyperkolesterolemi (FH)
  • Vid otillfredsställande/otillräckligt svar på konventionell lipidsänkande behandling
  • För ställningstagande till primärpreventiv behandling med PCSK-9-hämmare av FH-patienter som trots maximal tolererad behandling (statin och ezetimib) har LDL-kolesterol ≥3,0 mmol/L

Remiss till Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

  • Vid kraftigt avvikande lipidprofil inkl. låga lipid- och lipoproteinvärden
  • Vid kraftigt stegrade kolesterolvärden (>10 mmol/L) eller triglyceridvärden (>10 mmol/L), eller kombinationen av förhöjda triglyceridvärden och genomgången pankreatit
  • För bedömning av patienter med kraftigt stegrade triglycerider (>10 mmol/L) och förhöjda levertransaminser på misstanke om NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease)

Remiss till hjärtmottagning

  • För ställningstagande till behandling med PCSK-9-hämmare av patienter (oberoende av eventuell FH-diagnos) med manifest aterosklerotisk sjukdom, där LDL-kolesterol trots maximal tolererad behandling (statin och ezetimib) är ≥2,5 mmol/L

Återremiss till husläkarmottagning

  • För uppföljning av livsstilsintervention och insatt lipidsänkande behandling
  • För släktscreening av indexpatient med primär lipidrubbning (vanligtvis familjär hyperkolesterolemi, FH)

Remissinnhåll

  • Hereditet: Förekomst av tidig aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom hos förstagradssläktingar (man <55, kvinna <60)
  • Anamnes: Förekomst av hjärt-kärl-manifestationer eller metabol samsjuklighet (t.ex. diabetes)
  • Uppmätta blodfettsvärden (TG, kolesterol, HDL-kolesterol) med eller utan behandling
  • Vid statinintolerans: Ange vilka statiner och doseringar som provats

Bakgrund

Upp

Epidemiologi

Dyslipidemi är relativt vanligt förekommande i den västerländska befolkningen och är en av de viktigaste kausala riskfaktorerna för aterosklerostutveckling som i förlängningen kan leda till koronarsjukdom (hjärtinfarkt), stroke och perifer kärlsjukdom (t.ex. claudicatio eller carotissjukdom). Dyslipidemi kan däremot inte anses vara en riskfaktor för icke-ischemisk kardiomyopati, medfödda hjärtfel eller förmaksflimmerorsakad tromboembolisk stroke.

Dyslipidemi kan vara genetiskt betingad, det vill säga primär, eller vara sekundär till livsstilsfaktorer (t.ex. kost, alkohol), andra sjukdomar (t.ex. nefrotiskt syndrom, hypotyreos) eller läkemedelsbehandling. Se vårdprogram Hyperlipidemi. Patientens blodfettsvärden kan också vara en kombination av en ofördelaktig genetisk disposition och metabol samsjuklighet (t.ex. diabetes) vilket kan grumla indelningen i primär och sekundär sjukdom.

De vanligaste primära dyslipidemierna och deras förekomst:

Familjär kombinerad hyperlipidemi               
1/100-400 Autosomalt dominant
Familjär hyperkolesterolemi (FH), heterozygot 1/250-500 Autosomalt dominant
Ovanliga familjära dyslipidemier 1/104-106 Varierande ärftliga mönster

Familjär kombinerad hyperlipidemi karakteriseras av måttlig stegring av både kolesterol och triglycerider. Fenotypen varierar över tiden, varför patienter med kombinerad hyperlipidemi kan uppvisa isolerad triglyceridstegring såväl som isolerad hyperkolesterolemi. Den genetiska orsaken är inte känd och är sannolikt polygenetisk vilket försvårar diagnostiken. I praktiken krävs en släktutredning med flera blodfettsmätningar av ett antal släktingar över tid för att man med säkerhet ska kunna ställa diagnos. Sjukdomen har en kraftigt ökad kardiovaskulär risk.

Patienter med familjär hyperkolesterolemi (FH) har ofta en kraftig hyperkolesterolemi från unga år och obehandlade löper de som grupp en cirka tiofaldigt ökad risk för att utveckla kardiovaskulär sjukdom jämfört med normalpopulationen. Den interindividuella variationen i kardiovaskulär sjuklighet är dock förvånansvärt stor i patientgruppen. FH orsakas i de flesta fall av en mutation i en av de tre generna LDLR, APOB eller PCSK9 med sammanlagt >1600 mutationer beskrivna och där ärftlighetsgången är autosomalt dominant. Det är av stor vikt att screena släktingar till FH-patienter för att identifiera anlagsbärare. Socialstyrelsen fastslog i sina riktlinjer 2015 att det arbetet ska ges hög prioritet. Sjukdomen förekommer även i den extremt ovanliga homozygota formen (prevalens 1/106) och då är kolesterolvärdena oftast >13 mmol/L.

Övriga primära dyslipidemier är ovanliga eller mycket ovanliga (t.ex. familjär dysbetalipoproteinemi eller familjär hypertriglyceridemi). Hos några av sjukdomarna finns en känd monogenetisk orsak men ofta samspelar en ofördelaktig polygenetisk bakgrund med livsstilsfaktorer i skapandet av en fenotyp med kraftigt avvikande blodfettsvärden. Några av sjukdomarna medför en ökad hjärt- och kärlsjuklighet men inte alla.

Kraftig hypertriglyceridemi, fetma och metabolt syndrom är oberoende riskfaktorer för att utveckla NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease). Tillståndet kan i vissa fall progrediera till fibros med en ökad risk för hepatocellulär cancer. Patienter med kraftig hypertriglyceridemi och förhöjda levertransaminser bör därför riskvärderas för fibrosutveckling.

Utredning

Upp

Symtom

Patienter med primär dyslipidemi kan i vissa fall ha kraftigt avvikande blodfettsvärden som kan yttra sig som hudmanifestationer. Vanligtvis saknar dock patienten tecken på själva blodfettsrubbningen, utan sjukdomen manifesterar sig framförallt i form av aterosklerosrelaterade sjukdomar såsom hjärtinfarkt, stroke, angina pectoris, claudicatio intermittens eller pankreatit (för pankreatit är det hypertriglyceridemi som kan öka risken).

Statusfynd förenliga med hyperkolesterolemi:

  • Senxantom (på sträcksenorna på fingrar, armbåge, knä och akillessenan)
  • Presenil korneal arkusring (arcus corneae: uppkommen före 45 års ålder)
  • Xantelasma (runt ögat)

Statusfynd förenliga med hypertriglyceridemi:

  • Eruptiva/tuberösa xanthom
  • ”Lipemiskt prov”, det vill säga mjölkigt vit-gul plasma som upptäcks en passant vid blodprovstagning
  • Lipemia retinalis (fynd vid ögonläkarundersökning)

Anamnes

Generellt om anamnes och biokemisk utredning

Diagnostiken av de primära dyslipidemierna utgår fortfarande från fenotypen, det vill säga patientens blodfettsvärden. Utmärkande för den primära dyslipidemin, som kan vara av både vanlig och ovanlig karaktär, är den unga debutåldern, ofta kraftigt avvikande blodfettsvärden och det tydliga ärftlighetsmönstret.

I kliniken är det ofta svårt att skilja en primär från en sekundär dyslipidemi enbart på patientens blodfettsvärden. En utredning av en primär dyslipidemi kräver anamnestiska uppgifter inklusive släkthistoria. Den första och viktiga uppgiften i en utredning är att utesluta sekundär hyperlipidemi, se vårdprogram Hyperlipidemi.

Anamnestiska uppgifter:

  • Hereditet: Autosomalt/recessivt mönster? Kardiovaskulär sjuklighet?
  • Ålder vid sjukdomsdebut/diagnos
  • Kost (stort intag av kolesterolrika födoämnen)? Specialdieter (t.ex. LCHF)? Alkoholintag?
  • Läkemedel?
  • Metabol samsjuklighet?

Diagnostik av heterozygot FH

Det är angeläget att diagnostisera FH eftersom sjukdomen medför en kraftigt förhöjd kardiovaskulär risk kopplat till det förhöjda kolesterolvärdet och en tidigt insatt behandling minskar risken. Diagnosen ställs genom en sammanvägning av anamnes, status, biokemisk och ibland också genetisk testning. Man bör också vara frikostig med att utreda misstänkta symtom på kärlsjuklighet (t.ex. effortangina eller claudicatio) hos patienter utan känd hjärt- och kärlsjukdom.

Fynd som tillsammans talar starkt för FH:

  • Total kolesterol >7,5 mmol/L och/eller LDL-kolesterol >5,0 hos obehandlad patient
  • Förekomst av tidig aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom eller hereditet för tidig kranskärlsjukdom hos förstagradssläkting (man <55 år, kvinna <60 år)
  • Avsaknad av förhöjda triglyceridvärden

Sjukdomen orsakas i huvudsak av en mutation i någon av de tre generna LDLR, APOB, PCSK9 men diagnossättning av FH är i huvudsak klinisk och kräver inte genetisk verifiering. Således kan patienten erhålla diagnos på basen av anamnestisk information och blodfettsvärden. Ett praktiskt och validerat kliniskt hjälpmedel för diagnostisering av FH är kriterielistan från Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). En DLCN-poäng på 8 eller mer anses som liktydigt med diagnosen men många, särskilt yngre FH-patienter, har en lägre poäng.

Genetisk utredning

Den biokemiska testningen utgör basen för diagnostik av primära dyslipidemier. Den genetiska kunskapen har emellertid ökat och för vissa av sjukdomarna är genetisk testning ett viktigt komplement. I dagsläget kan dock endast ett fåtal av de primära dyslipidemidiagnoserna fastställas med en genetiskt konfirmationstest. Genetisk testning av misstänkta primära dyslipidemier i Stockholm görs endast via Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge med undantag för FH.

Genetisk testning av FH finns nu tillgängligt i kliniken och utförs av Mutation Analysis Facility, Karolinska Universitetssjukhuset. Metoden är baserad på genotypning av de vanligaste förekommande mutationerna i FH-generna kompletterad med sekvensering. Ett negativt resultat utesluter inte FH-sjukdomen, vilket gör att provbeställaren måste ha förståelse för den genetiska provtagningens begränsningar. Remiss för genetisk testning skrivs i första hand av Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge eller via Hjärt-kärlcentrum Nord, Danderyds sjukhus och kostnaden är cirka 5.000 kronor. En genetiskt fastställd FH-diagnos bör eftersträvas i de flesta fall eftersom det förbättrar följsamheten till den livslånga läkemedelsbehandlingen och underlättar kaskadscreening (se nedan) av släktingar.

Tillfällen när genetisk testning av FH är av värde:

  • Förstärkning av klinisk FH-diagnostik för patienter med DLCN 5-7 poäng (eventuellt 4 poäng om <40 år)
  • Genetisk diagnossättning hos indexpatient (det vill säga den första identifierade patienten i en nyupptäckt FH-släkt)
  • Mutationskonfirmation hos släktingar med känd genetisk FH-diagnos, speciellt hos yngre (<20 år)

Ett positivt genetiskt test krävs inte för att sätta diagnosen men misstanken om FH ska vara stark (ofta DLCN-poäng >7) för att diagnosen ska användas om genetisk testning är negativ. Om osäkerhet råder användes hellre den ospecifika diagnoskoden Hyperkolesterolemi E78.0 och patienten bör då remitteras till specialenhet för förstärkt diagnostik.

När den diagnossättande läkaren sätter FH-diagnosen får det långtgående konsekvenser. Det förpliktigar läkaren till att informera patienten om sjukdomen, initiera kaskadscreening av indexpatientens släkt och i de flesta fall påbörja primärpreventiv farmakologisk behandling.

Kaskadscreening av släkt till patient med FH

Det är en viktigt att identifiera släktingar till indexpatienter med FH. Sjukdomen nedärvs autosomalt dominant, vilket innebär att sannolikheten är 50% för förstagradssläktingar (det vill säga syskon, barn) att bära sjukdomsanlaget. När en patient väl fått FH-diagnosen måste diagnossättande läkare ta ansvar för att kaskadscreening initieras. I praktiken blir det indexpatientens uppgift att kontakta sina släktingar och informera om sjukdomen eftersom diagnossättande läkare inte är behandlingsansvarig för släktingar. Således bör indexpatienten få tydlig information om FH-sjukdomen och dess ärftlighetsgång (helst muntlig och skriftlig) för att kunna uppmana släktingar om att de ska kontrollera sina blodfettsvärden via sin primärvårdskontakt.

Primärpreventiv farmakologisk behandling av FH-patienter är i princip alltid indicerad. Data från en 20-årsuppföljning av barn visar att de skyddas mot insjuknande i hjärtinfarkt om den blodfettssänkande behandlingen påbörjas redan i 10-årsåldern. Därför bör även barn (från 8-10 års ålder) screenas för och diagnostiseras med FH.

Blodprovstagning (fastande) för screening av misstänkta anlagsbärare till FH-patienter:

  • Triglycerider
  • Kolesterol
  • HDL-kolesterol
  • LDL-kolesterol

Laboratorieprover

Blodprover, fastande:

  • Blodstatus
  • Triglycerider, kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol
  • Kreatinin, Na, K, U-alb/krea (dag)
  • CK, ALAT, TSH, fritt T4
  • HbA1c (vid typ 2-diabetes/metabolt syndrom)

Utvidgad biokemisk testning är ofta nödvändigt för att karaktärisera ovanliga primära dyslipidemier. Karolinska Universitetslaboratoriet har flera specialanalyser, var god se deras provtagningsanvisningar för mer information. De flesta analyserna kräver dock att remisställaren har kunskap om lipoproteinmetabolismen för att kunna tolka svaret vilket gör att vidare utredning i de flesta fall bör genomföras på Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.

Behandling

Upp

Behandlingsindikationen är stark för dyslipidemi som orsakar aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom. Patienter med primär och sekundär hyperlipidemi kan ha blodfettsvärden i samma storleksordning. Tillståndet hos en patient med en primär dyslipidemi kan också avsevärt förvärras av en sekundär samsjuklighet som t.ex. en urspårad typ 2-diabetes. Den överlappning som finns i fenotyp mellan primär och sekundär hyperlipidemi är dock sällan ett problem vid val av behandling. Kost- och livsstilsintervention är lika viktigt för en patient med typ 2-diabetes som för en patient med familjär kombinerad hyperlipidemi eller familjär hypertriglyceridemi. Vid ställningstagande till behandling av dyslipidemi är det viktigt med ett helhetsperspektiv där faktorer såsom hereditet, rökning och hypertoni vägs in. Se mer specifika råd i vårdprogram Hyperlipidemi.

Behandlingen av de mycket sällsynta primära dyslipidemierna kan vara helt avhängig den specifika diagnosen. Patienterna kan uppvisa mycket kraftigt avvikande blodfettsvärden (höga eller låga), vilket dock inte behöver vara liktydigt med en ökad kardiovaskulär risk (undantaget är FH och familjär kombinerad hyperlipidemi). Eftersom det kan vara mycket svårt att avgöra risken hos patienter med starkt avvikande värden bör man vara frikostig med att remittera till Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge för bedömning och initiering av behandling.

Kvinnor i fertil ålder ska informeras om att statiner och ezetimib är kontraindicerat vid graviditet och amning. Läkemedelsbehandling av barn övervägs från (8-)10 års ålder och behandlingen ska åtminstone initialt skötas av barnläkare.

Önskvärda LDL-nivåer vid behandling av heterozygot FH

FH-patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom tillhör gruppen mycket hög risk. Enligt svenska riktlinjer är önskvärd nivå vid mycket hög risk LDL-kolesterol <1,8 mmol/L eller 50% reduktion av LDL-kolesterol (Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel, Läkemedelsverket 2014). I europeiska riktlinjer anges önskvärd nivå LDL-kolesterol <1,4 mmol/L och minst 50% reduktion av LDL-kolesterol (2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk). Patienter som trots maximal tolererbar behandling (högdos statin och ezetimib) inte når LDL-kolesterol <2,5 mmol/L bör remitteras till en kardiologisk enhet för ställningstagande till förstärkt behandling med PCSK-9-hämmare.

Primärpreventiv behandling av FH är i princip alltid indicerad och ny evidens visar att hjärt-kärlsjukligheten kan förebyggas framgångsrikt om behandlingen påbörjas i barnaåldern. Önskvärd LDL-kolesterolnivå för barn (10-18 år) är <3,5 mmol/L och för vuxna ≤2,5 mmol/L (svenska riktlinjer) eller <1,8 mmol/L (europeiska riktlinjer). Målen kan sannolikt anpassas individuellt beroende på patientens hela situation. Faktorer som talar för en mer intensiv behandling innefattar aggressiv hjärt-kärlsjuklighet hos FH-släktingar, sent (>30 års ålder) initierad primärpreventiv behandling och förekomst av traditionella riskfaktorer (rökning, diabetes, hypertoni). Patienter som trots maximal tolererbar behandling (högdos statin och ezetimib) inte når LDL-kolesterol <3,0 mmol/L i primärpreventivt syfte kan remitteras till Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge eller Hjärt-kärlcentrum Nord, Danderyds sjukhus för ställningstagande till förstärkt behandling med PCSK-9-hämmare.

Om dokumentet: Primära dyslipidemier inkl. familjär hyperkolesterolemi (FH)

Författare:
Jonas Brinck, överläkare, Endokrinkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
Granskat av:
Erika Hörnfeldt, specialist i allmänmedicin, Stureby vårdcentral, Jennie Cardell, specialist i allmänmedicin, Boo vårdcentral
Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar:
Karolina Nowinski, ordf, september 2020
Publicerat:
September 2018
Uppdaterat:
September 2020